口服GLP-1减肥药之争

GLP-1减肥药，是近年各大药企的发力点，其供不应求的广泛市场和上不封顶的潜在销售，点燃了药企的热情。在目前已有Zepbound（礼来）和Wegovy（诺和诺德）的针剂减肥药市场中，不少药企正在尝试开发口服减肥药，试图以口服药版本的优势实现弯道超车。

国外罗氏、辉瑞、维京疗法（Viking Therapeutics），以及国内的恒瑞、锐格医药等公司都在开发口服GLP-1减肥药，但是这并不容易，因为诺和诺德和礼来的口服版本已经推进到了后期。诺和诺德和礼来的后期口服减肥药

诺和诺德的GLP-1药物共有三种在售，分别是Ozempic（注射用降糖药），Wegovy（注射用减重药）和Rybelsus（口服降糖药）。口服GLP-1减肥药物还未上市销售，但是已经推进了后期研究。

2023年5月，诺和诺德公布了其口服semaglutide（口服版司美格鲁肽）的3a期试验OASIS 1进展，接受Semaglutide 50mg治疗的患者在68周后体重减轻了17.4％，而使用安慰剂则减轻了1.8％；此外，在Semaglutide 50 mg的患者中，有89.2％在68周后体重减轻了5％或更多，而使用安慰剂的这一比例为24.5％。

诺和诺德称临床试验显示出该口服药具有统计学意义的显著减肥效果，与注射剂相比，减肥疗效相当。

礼来的口服药版本Orforglipron也已经推进了后期研究——2023年8月，礼来启动一项国际多中心（含中国）3期临床研究（ATTAIN-1研究），在肥胖或超重伴体重相关合并症的受试者中评价orforglipron与安慰剂相比的有效性和安全性

2023年6月23日，礼来公布了orforglipron用于肥胖或超重患者的慢性体重管理的2期临床试验数据，结果显示，orforglipron达到了疗效评估的主要和次要终点，并在至少有一种体重相关合并症（不包括2型糖尿病）的肥胖或超重成人中显示出临床显著的体重减轻。尽管诺和诺德和礼来的口服减肥药已经推进了后期，但毕竟还没有真正获得批准，因此乾坤未定，你我皆是黑马，秉持这种信念，不少药企正在对口服减肥药发起进攻。罗氏口服减肥药明年进中期

2023年12月，罗氏以近30亿美元收购Carmot Therapeutics的大动作，向市场宣布将重新踏足减肥药领域。延伸阅读：27亿美元，罗氏进军减肥药市场

在这笔交易中，罗氏获得了三款GLP-1管线——CT-388（GLP-1/GIP双重受体激动剂,每周一次皮下注射）、CT-996（GLP-1激动剂,每天一次口服）、CT868（GLP-1/GIP双重受体激动剂,每天一次皮下注射）；CT-388和CT-996可用于减肥药，CT868则是专门被开发用于治疗2型糖尿病。

在本月的早些时候，罗氏公布了CT-996的1期研究数据，数据显示：CT-996组的体重显著降低了7.3%，而安慰剂组体重减轻仅为1.2%（P<0.001）。药代动力学数据支持CT-996每日口服一次的给药方案。

根据罗氏最近在电话分析中披露的时间表，CT-996将于明年推进中期研究。

相较CT-996，每周一次皮下注射的CT-388的进度要更快一些，CT-388将于本季度进行2期研究。CT-388的1期临床数据显示：经过24周的治疗，受试者的平均体重减轻了18.8%（p<0.001）。

但是有分析师指出，随着大规模的后期试验的展开，意味着其进入市场后，可能是同类产品的“第四或第五种”。

罗氏解释，Carmot药物具有独一无二的特性，使其具有差异化。以及罗氏还收购了其他的一系列资产，其中一些能够与内部管线中的药物相结合，以帮助在减肥期间保持肌肉质量。

——这也许会是罗氏的优势。

辉瑞屡败屡战

实际上，辉瑞是最先跟进口服GLP-1减肥药的药企之一，但是辉瑞也是跟头摔得最恨的那个。

辉瑞开发了两款口服GLP-1减肥药Lotiglipron（每日口服一次）和danuglipron（每日口服两次)），但是这两款药物在2023年先后因为安全和耐受性问题遭到了终止。

但是在2024年7月11日，辉瑞重新捡起danuglipron的开发，并将其原本一天两次的剂型更改为一天一次的优选缓释制剂。

danuglipron在先前的临床中显示出不错的减重效果，在2期试验数据中，600多名肥胖成人接受了不同剂量的danuglipron治疗。数据显示，在32周后，患者减重6.9%到11.7%不等，在26周后，减重4.8%到9.4%不等。

但其不良反应发生率很高，临床试验中相当一部分患者因无法忍受而停用danuglipron，不同剂量组均有50%以上的停药率。

尽管辉瑞在发布这一消息后，股价上涨。但仍有分析师对此持质疑态度，认为这只是辉瑞试图增加收入点的无奈之举。

黑马维京

2024年7月25日，Viking Therapeutics（维京疗法）在2024第二季度业绩报告中透露：其GLP-1/GIP双受体激动剂VK2735将跳过2b期临床试验，直接进入3期。消息发布当天，该公司的股价涨幅一度超过30%。

VK2735有两个版本，一个是皮下注射版本，一个是口服版本，跳过2b期的是皮下注射版本。

每周一次皮下注射的VK2735的2期临床数据显示：在第13周结束时，VK2735组的患者平均体重相比基线水平降低了14.7%；与安慰剂相比，平均体重下降13.1%。此外，VK2735的所有队列的体重在13周内是渐近下降的，并没有显示出稳定的证据，意味着在13周后延长治疗中，可以进一步减轻体重。

——该结果被认为具有能够威胁到Zepbound和Wegovy的潜力。由于VK2735的皮下注射版本的积极结果，VK2735的口服药也被寄予厚望。

同时口服版本的VK2735在1期临床中，也显示出：在28天的窗口期内，口服VK2735的患者表现出剂量依赖性的体重下降，相较基线下降5.3；与安慰剂相比，平均体重下降3.3%；同样显示体重渐近下降，没有观察到减重平台期。安全性和耐受性方面，28天的每天一次口服VK2735被证明是安全且耐受性良好的。

Viking Therapeutics预计将于2024年第四季度，推进口服VK2735的2期临床。

恒瑞的口服GLP-1出海

恒瑞有三款减重相关的GLP-1药物，分别是HRS-7535、HRS9531，均已进入临床。

HRS-7535是恒瑞自研的口服小分子GLP-1药物HRS-7535，适应症有两个，分别为2型糖尿病和肥胖，均处于临床II期研究。辉瑞在2023 ADA年会上，披露了在MAD中，使用HRS-7535的受试者第29天时的体重自基线平均下降4.38 kg，半衰期（t1/2）为5.28~9.08h。根据ClinicalTrials.gov，减重适应症的II期主要结果将于今年11月读出，预计2025年2月研究完成。

HRS9531是一款口服GLP-1/GIP双重受体激动剂。辉瑞在2023 ADA年会上披露了数据：在SAD中，体重下降呈剂量依赖性，8.1mg组第8天时平均最大减重幅度为3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg组第29天时（治疗4周后）的平均减重幅度范围为4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg组第36天时的减重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。

值得注意的是，恒瑞已经将HRS-7535、HRS-7535、以及一款肠促胰岛素产品（HRS-4729）授权给美国公司Hercules，首付款和近期里程碑总计1.1亿美元。

华东医药从引进转向自研

华东医药有两款口服的小分子GLP-1，一款是与vTv Therapeutics LLC合作的TTP273，一款是全资子公司杭州中美华东制药有限公司的HDM1002。

2023年12月，vTv Therapeutics宣布接到华东医药通知，后者表达了终止与vTv Therapeutics关于口服GLP-1受体激动剂小分子创新药TTP273的授权合作的意向。

华东医药转而大力开发自研的HDM1002，HDM1002已经推进至2期临床。2024年6月，HDM1002用于超重或肥胖人群的体重管理的中国2期临床试验完成全部受试者入组。

此外，华东医药在GLP-1领域进行了广泛布局，包括司美格鲁肽、利拉鲁肽等类似药物，以及小分子GLP-1受体激动剂、GLP-1R/GIPR双靶点激动剂、GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂等创新药。

锐格医药

2024年3月8日，锐格医药宣布启动口服小分子GLP-1受体激动剂RGT-075治疗肥胖的二期临床试验，并完成首例患者入组，顶线数据预计2024年下半年读出。

有趣的是，辉瑞曾因锐格医药的RGT-075结构相似，指控抄袭danuglipron。不过后来达成了和解。

小结

国内还有不少公司在研发口服GLP-1减肥药，包括先为达、信立泰、海思科、闻泰医药、德瑞智药、质肽生物、甘李药业、通化东宝等等。

相较于皮下注射，口服制剂具有更大的便利性，同时能够提高患者依从性，降低成本，这也是各大药企追求口服片制的主要原因。

参考资料：

1.https://www.biopharmadive.com/news/roche-carmot-oral-obesity-drug-phase1-data/721588/

2.https://www.biopharmadive.com/news/roche-obesity-plans-carmot-schinecker-second-quarter/722414/

3.https://www.biopharmadive.com/news/viking-obesity-drug-study-results-zepbound-wegovy/708622/

4.https://ir.vikingtherapeutics.com/2024-07-24-Viking-Therapeutics-Reports-Second-Quarter-2024-Financial-Results-and-Provides-Corporate-Update

5.Healthcare Weekly《隐藏在恒瑞GLP-1交易后的细节及推测》

6.凯莱英药闻《恒瑞医药：口服GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531片的临床试验申请获NMPA受理》