突变肿瘤细胞对代谢关键酶的极端依赖性 该研究为临床治疗提供了潜在的药物靶点

尿素循环、多胺合成和天冬酰胺代谢的异常变化有助于肿瘤细胞的增殖或存活，尤其是p53缺失或突变的肿瘤细胞(Lietal、Nature、2019年)；Dengetal、NatureCommunication、2020年)。与野生细胞相比，p53缺失或突变的肿瘤细胞是否特别依赖某种代谢途径一直是该领域最重要的问题之一。英国KarenVousden教授课题组2013年的一项重要研究表明，serine缺乏会对p53缺失的肿瘤细胞造成致命伤害，而野生细胞可以通过代谢变化和细胞周期调节而存活(Maddocksetal.,Nature,2013)。

这项研究揭示了p53缺失或突变肿瘤细胞对一碳代谢酶MTHFD2的极端依赖。缺失或突变的p53会直接导致MTHFD2转录上调，增加线粒体一碳代谢通路的活性。MTHFD2的高表达一方面为p53缺失或突变的肿瘤细胞提供了合成嘌呤核苷酸所需的一碳单位，另一方面显著降低了细胞内活性氧的水平，增强了细胞的抗氧化能力。

此外，深入的机制研究发现，MTHFD2具有代谢非依赖的功能。MTHFD2可以在细胞核中与PARP3结合，增强肿瘤细胞中非同源末端连接(NHEJ)介导的DNA损伤修复能力，导致p53缺失或突变肿瘤细胞对MTHFD2的抑制，大大提高化疗药物Doxorubicin的敏感性。在p53野生肿瘤细胞中，抑制MTHFD2会导致AICAR的积累，刺激AMPK-p53-p21通路，从而维持基因组的稳定性，帮助细胞生存。

由于MTHFD2的高表达，p53缺失或突变的肿瘤细胞具有异常增加的一碳代谢活性和DNA损伤修复能力，从而对MTHFD2产生极端依赖。

总的来说，该研究发现MTHFD2的高表达可能是p53缺失或突变肿瘤细胞的重要代谢特征和关键代谢脆弱点。与p53野生肿瘤细胞相比，p53缺失或突变肿瘤细胞对MTHFD2的抑制更加敏感，为p53缺失或突变肿瘤的临床治疗提供了潜在的药物靶点。