中国生物创新药发展，机遇与挑战并存（二）——机遇与挑战

中国生物创新药发展的优势

1.生物药me-too相对于化药更具有可行性

小分子原研药物往往是经过了好几轮的结构优化，结构上突破的空间往往不太大。如果改造不去变化母核，仅在母核基础上简单改造修饰很难在药效和药物代谢等方面有所超越。但母核结构变化太大，对药物活性、选择性、生物利用度、药效/安全性等的影响难以预测，因此要筛选获得一个既能避开专利保护、临床疗效更优的化合物并不容易。

但是对于生物药物，特别是抗体类药物，虽然结构复杂，但是只要靶点或表位没有被保护，在原来序列基础上做一些简单的改进，重新筛选设计一个me-too类抗体，对大部分本土药企来说并非难事。

以国内最有代表性的药物——埃克替尼和康柏西普为例。

贝达公司在厄洛替尼结构基础上，将其侧链进行闭环，母核结构没有改变，虽然绕开了专利保护。但是也导致埃克替尼活性有所下降，厄洛替尼每天一次(150mg/次)变成了埃克替尼的每天3次(125mg/次)，药物剂量提高了一倍以上才能达到原研药的水平。同时这种专利上的漏洞重复性不是太好，原研公司之后就会有所注意，简单的修饰或者改造在可行性和临床疗效都不好。

而成都康弘开发的1类生物药康柏西普，在阿柏西普分子的基础上增加了VEGFR2第4个结构域的部分序列，两者临床疗效没有显著差异。同时在给药方案上，康柏西普在阿柏西普基础上进行了优化，达到了更少的给药频率而维持相似的临床疗效。

2.海外合作更有频繁

同时，本土药企还能够转让自主研发海外权限回笼资金。如恒瑞，转让PD-1单抗(代号“SHR1210”)项目给美国Incyte公司，Incyte公司向恒瑞支付累计不超过9000万美元的里程碑款；2017年9月27日，百济神州通过转让在研产品的开发权，与美国医药巨头新基公司共同开发其PD-1抗体BGB-A317，以此获得对方约2.63亿美元的预付款、1.5亿美金的股权投资、未来高达9.8亿美元的里程碑付款，为百济神州找到了在无产品盈利下拿到了大量的流动资金，同时还获得了新基公司注射用紫杉醇、来那度胺和注射用阿扎胞苷在华的权限。

3.本土药企fast“follow-on”能力的提升

国内市场，一方面开发一个疗效比原研略差但是价格低很多的新药，能够解决国内未被满足的临床需求，如埃克替尼一个产品就造就了贝达300亿的市值；再者进口药物在中国审批周期长，原研药物在中国上市时间远远落后于国外，通过从国外引进产品，利用国内大量病人资源，快速完成临床研究，甚至有可能实现比原研更快上市而抢占市场先机。

价格上的优势、政策的扶持、进口药物审批周期带来的市场真空期，让热门靶点的“follow-on”成为了市场研发的主流趋势。而在这一批浪潮中，很多公司在赚钱中还能积累研发经验，进一步提升药企研发实力。

以目前最为火热的PD-1抑制剂为例，国内本土药企进展也是非常迅速，目前君实、信达、恒瑞公司已经处于BLA申请状态，百济神州也处于三期临床试验中。

对于国外市场，目前BMS、默沙东、罗氏公司已经基本上占据了大部分PD-1抑制剂的市场，新晋公司辉瑞和阿斯利阿康在市场上反响平平，只能通过差异化路线来扩展市场。

反观国内市场，百济神州、信达、君实公司凭借本土PD-1单抗都赢得了资本市场的青睐，在没有盈利的情况下，都开始纷纷上市，拿下自己的IPO。

生物创新药物的挑战

1.生物药物研发的特殊性

生物药物不同于化药和中药，由于存在种属之间的差异，很多生物药物的有效性和安全性根本无法在临床前动物试验中体现，特别是像CAR-T和T-细胞重定向双特异抗体类产品，目前很难有合适的动物模型，只有在人体试验中才能去真正开展有效性和安全性研究，其技术挑战和潜在风险不言而喻。

2.临床审批人才

中国医药的重心是仿制药，新药创新人才不足，如今药物创新也对于CDE提出了更高的要求。2016年起，CDE已经开始大批扩展，不过这方面的专业人才在国内本来就奇缺，其次现在的新药审批责任终身制，使得每个负有审批职责的官员都格外谨慎，新药即使上市本身就存在一定潜在的风险，如何摆脱政府机关本身的惯有引力也同样是一个很大的问题。

3.临床资源的竞争

新药研发的潮流带出最为直接的问题就是有限临床资源的竞争。一方面是临床基地数量的不足，现阶段公立医院往往并没有把临床研究当做是评估三甲医院的关键指标，国内临床试验开设的基地数量不足。其次是创新型临床研究能力上的缺乏。早期医药行业以仿制药为核心，不太强调新药研发，绝大部分医院都不具备创新药物临床试验开展的技术。目前国外开发的新药可以在中国进行I期临床研究，对于本土药企来说，资金、临床试验团队都不占优，本来就奇缺的创新药临床资源也会变得更加稀缺。生物创新新药潜在的风险和不可知性，在如今医患关系复杂的中国，又会导致怎么样的危机，也是一个未知因素。

4.国内外竞争的加剧

对于一个靶点来说，市场能够容纳的容量是有限的，除了“first in class”和“best in class”外，后面很难在市场取得突破。而国内对于热门靶点的研发有点过热，会导致临床资源的浪费。

以目前最热门的PD1/PDL-1为例，国内进入临床试验的PD-1单抗15个，包括BLA申请3个，三期临床1个，二期临床1个，一期临床1个； PD-L1单抗也有10个，包括三期临床1个，二期临床3个，一期临床6个。这些fast follow-on的产品最后有几个能在市场的抉择中脱颖而出？之前“康柏西普”、“埃克替尼”都是在国产没有任何竞争的前提下才能获得如此大的收益，而如今这些热门领域扎堆的申报也不可避免导致某些公司资源的浪费。

另外伴随着，随着药审制度改革，我国将对境外已上市的、防治严重危及生命且无有效治疗手段疾病以及罕见病的药品，同时经研究确认不存在人种差异的，直接以境外试验数据申报上市，这也使药品上市时间将加快1-2年。阿斯利康三代EGFR抑制剂奥希替尼和默沙东公司的keytruda分别只用了7个月和6个月的时间，就完成了国内申报上市流程。

对于这些热门靶点，除了要面对与国内扎堆临床新药的竞争，还要面临着进口新药加快上市带来的冲击。