靶向CTLA-4研发的全球格局，中国企业处于有利位置

序言“CTLA-4序幕拉开：一场盛大的淘金盛宴”指出，CTLA-4这个靶点已经迎来了第二波开发热潮，本文将从全球CTLA-4药物的开发格局，中美进度差异等角度，更加直观地阐述处于热潮中的CTLA-4药物和国内企业的机会。

1. 商业化新成员

2. 晚期临床

3. 新风向

4. 中美差异造就机会

5. 结语

1 商业化新成员Y药上市至今已获批用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤等6个癌种，近两年不断有关于CTLA-4这个靶点的好消息，如康方生物的AK104治疗2L/3L宫颈癌的NDA获NMPA受理，Y药联合O药治疗未经治的食管鳞状细胞癌的中期分析显示OS获益具有统计学意义和临床意义，使得适应症即将从6个癌种扩展到8个癌种。同时，阿斯利康的“Tremelimumab+I药”组合也成功越过“喜马拉雅山”（试验代号为HIMALAYA），是首个3期临床成功的一线治疗肝癌的双免疫疗法。此外，Tremelimumab的加入也使得阿斯利康的I药有望进军到一线非小细胞肺癌。

图1 针对CTLA-4产品临近商业化的新适应症

2 晚期临床目前针对CTLA-4的产品大约有27项处于注册/关键性临床阶段的试验，除了上面提到的癌种，还有更多新的癌种正在试验中，如胃癌/食管腺癌、尿路上皮癌、小细胞肺癌、膀胱癌、胸腺癌、胰腺癌和乳腺癌等。癌种范围进一步扩大，达到目前理想中的15个左右，要知道，目前K药已获批的癌种大约在17种左右。

图2 活跃在注册/关键临床阶段针对CTLA-4的产品

3 新风向除了2款元老级别的CTLA-4药物Y药和Tremelimumab，近5年不断有新的CTLA-4药物进入到临床阶段，大约有19款新增候选药物。在2019年达到高峰，有7款产品进入临床阶段。如此火热布局的具体原因在之前的文章简单分析过，作为首个上市的免疫检查点抑制剂，不应该被其免疫介导的不良反应所反映的小小十几亿美元市场而限制住，在积累了多年的临床用药经验后，人们逐渐找到了开发CTLA-4这个靶点的窍门，那就是联用、拓适应症和保证安全性。

图3 近5年进入到临床阶段针对CTLA-4的产品

除了2款元老级产品，只有康方生物（包括一款转让给默沙东）和康宁杰瑞的产品处于关键性/注册性临床/NDA阶段，其余的新晋候选药物都处于POC概念验证性阶段。这里面既包括新型CTLA-4单抗、PD-（L）1/CTLA-4双抗、LAG-3/CTLA-4双抗，还包括CD80融合蛋白和PD-1单抗+CTLA-4单抗的组合药。如此多的早期产品反映了一个现象：CTLA-4靶点还有很多潜力等待挖掘。

图4 近5年进入到临床阶段针对CTLA-4的产品目前所处阶段

而CTLA-4的联用手段，除了当下已获批的联合O药/化疗外，慢慢往更多方面探索与拓展， 包括影响细胞生存的泛RTKi（多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）、HER2、EGFR和Nectin-4，影响血管生成的VEGF以及影响DNA损伤修复的PARP等。

图5 针对CTLA-4的产品采取的联用手段

4 中美差异造就机会下图为CTLA-4在美国的瘤种布局分布，美国发病率前10大癌种中囊括了7种，红色为仅在美国等地区布局而没在中国地区布局的瘤种，分别为膀胱癌、头颈癌、前列腺癌和结直肠癌，起到为国内企业探路的作用。

图6 美国针对CTLA-4的产品瘤种分布

下图为CTLA-4在中国的瘤种布局分布，中国发病率前10大癌种中囊括了7种，红色为仅在中国地区布局而美国地区目前没有布局的瘤种，分别为乳腺癌、胸腺癌、胰腺癌和鼻咽癌，国内企业扮演了探索者的角色。

图7 中国针对CTLA-4的产品瘤种分布

下图可以看到美国那边的开发情况处于“两头低中间高”的走势，绝大多数处于注册性/关键性临床阶段，这些注册性/关键性临床全都是由2位元老级药物Y药和Tremelimumab贡献的，新一代CTLA-4药物都处于POC阶段。

图8 美国针对CTLA-4的产品所处阶段分布

下图可以看到中国这边的开发情况处于一个“递减”的走势，国内获批了Y药1个适应症，康方生物的AK104的NDA获NMPA受理，注册性/关键性的临床试验全都由2款药物贡献，分别是康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046，其余的新一代CTLA-4药物都处于POC阶段。

图9 中国针对CTLA-4的产品所处阶段分布

中美CTLA-4药物开发上的差异为国内企业造就了3大机会，第一个是国内获批的很少，绝大多数都处于同一起跑线，未来国内市场的竞争格局鹿死谁手尚未有定论。第二个是2款元老药物为新一代CTLA-4药物的开发提供了十分丰富的经验教训，让目前这些“新药”可以少走很多弯路，间接提高了开发更多从未尝试过的新适应症/疗法组合的风险承受程度。第三个是目前国内与国外的新一代CTLA-4几乎也处于同一起跑线，未来国内的CTLA-4药物具备打入美国市场的机会。

结语

纵观全文，CTLA-4从癌种数量和联合疗法数量都在不断拓展，有越来越多的新适应症即将进入到NDA阶段，同时也有大量的新一代CTLA-4进入临床阶段，都说明了CTLA-4已经进入了开发热潮当中了。而国内企业在这轮热潮当中，正处于一个十分有利的位置，把握得当，说不定会造就出千亿市值企业出来。