2023年12月 | 13款创新药进入III期，6款来自中国药企

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，12月共13款创新药进入III期阶段，其中6款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏IL-4Rα、CLDN18.2、nectin-4等热门靶点，也包括ALDOS和FGF21这类新兴靶点。本文筛选其中5款重点产品加以介绍。

注：1.信息来源于clinicaltrials和chinadrugtrials。

2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。

3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。

4.ALDOS：醛固酮合成酶；FGF21：成纤维细胞生长因子21；COL：胶原蛋白；TTR：转甲状腺素蛋白。

药物：Lorundrostat（Mineralys）

靶点：ALDOS

适应症：高血压

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是开发高血压药物的经典途径，已有款相关药物获批上市。在这之中，醛固酮合成酶（ALDOS，由CYP11B2基因编码）是一个较为新颖的研究方向，其关键之处在于可调控醛固酮合成的最后3个步骤，因而成为了抑制醛固酮合成的理想靶点。

不过，由于CYP11B2基因与编码皮质醇合成酶的CYP11B1基因的序列同源性较高（93%），因而控制选择性是开发ALDOS抑制剂必须解决的一个大难题。目前上市的奥西卓司他（Novartis/Recordati）便是一款未能分离CYP11B1与ALDOS选择性的产品，因而其仅获批了库欣综合征适应症。

Lorundrostat是继baxdrostat（阿斯利康）后第二款进入III期阶段的选择性ALDOS抑制剂。II期Target-HTN研究结果显示，163例肾素抑制（血浆肾素活性≤1.0ng/mL/h）队列患者治疗8周后，每日1次12.5mg、50mg、100mg和安慰剂组的收缩压分别降低了6.9mmHg、13.2mmHg、14.1mmHg和4.1mmHg，每日2次12.5mg和25mg组的收缩压分别降低了13.8mmHg和10.1mmHg。37例醛固酮升高（血浆肾素活性＞1.0ng/mL/h）队列患者接受每日1次100mg治疗8周后，收缩压降低了11.4mmHg。

药物：M108（明济生物）

靶点：CLDN18.2

适应症：胃癌或胃食管交界处腺癌

佐妥昔单抗成功在III期研究中取胜，使得CLDN18.2赛道的后来者纷纷信心大增，相关产品的积极进展也开始频现。M108已是第3款在2023年进入III期阶段的CLDN18.2单抗。

M108（FG-M108）是由明济生物自主研发的针对消化道肿瘤的CLDN18.2单抗，具有高度选择性和增强型ADCC作用。目前，M108已完成一项I/II期研究。

结果显示，在19例接受M108单药治疗的患者（不限制CLDN18.2表达情况）中，4例患者实现了疾病控制。大多数患者的不良事件（AE）严重程度为1-2级，仅有1例DLT（低白蛋白血症，CTCAE3级）出现在最高剂量1000mg/m²组。最常见的与M108相关的AE是恶心、呕吐和食欲减退。

在50例接受M108（300mg/m²）联合CAPOX方案治疗的患者（限定CLDN18.2阳性）中，客观缓解率（ORR）为66%，疾病控制率（DCR）为98%，其中CLDN18.2中高表达的35例患者ORR为71.4%。CLDN18.2中高表达患者的疾病进展率明显低于CLDN18.2低表达患者，治疗持续时间也明显较长，最长治疗时间已达到10个月。大多数患者的AE严重程度为1-2级。最常见的与M108相关的AE是中性粒细胞计数下降和低白蛋白血症，未发生M108导致的永久停药或死亡AE。

基于上述研究的初步结果，明济生物决定在CLDN18.2中高表达的患者中探索M108联合CAPOX方案一线治疗胃癌的疗效和安全性，即III期FG-M108-04研究。该研究预计将于2027年完成。

药物：Efruxifermin（Akero）

靶点：FGF21

适应症：NASH

成纤维细胞生长因子（FGF）是一组结构相似的蛋白质超家族，目前已知的FGF家族共有22个成员，根据系统发育相似性，这22个FGF分属于7个亚类。FGF21是FGF19亚类的一员，可以作用于不同的FGFR，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白，治疗NASH。

Efruxifermin是安进基于天然FGF21的生物活性谱设计的一款FGF21类似物，通过融合Fc延长其半衰期，同时替换了FGF21序列中的某些氨基酸。该药物的半衰期达到3-4天，可以实现每周1次或每2周1次皮下注射给药。2018年6月，Akero自安进方获得了Efruxifermin的全部权益，总交易额为1.2亿美元。

2022年9月，Akero宣布Efruxifermin治疗NASH的IIb期HARMONY研究达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。

具体而言，28mg和50mg剂量组分别有39%和41%的患者实现了肝纤维化至少改善1级且NASH没有恶化的目标，而安慰剂组这一比例仅为20%；分别有47%和76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了NASH缓解，而安慰剂组这一比例为15%。

基于上述结果，Akero在2023年11月启动了Efruxifermin治疗NASH的III期SYNCHRONY研究，这款产品也成为了NASH领域首款进入III期阶段的FGF21类似物。该研究预计将于2026年完成。

药物：SSGJ-613（三生国健）

靶点：IL-1β

适应症：急性痛风性关节炎

痛风是一种单钠尿酸盐沉积在关节所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病。据统计[1]，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以每年9.7%的年增长率迅速增加。急性痛风性关节炎是痛风的最常见首发症状，亦是痛风的最基本类型。

目前在急性痛风性关节炎的治疗中，秋水仙碱和非甾体抗炎药是一线用药。对于痛风频繁发作且秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素治疗无效、耐受性差或存在禁忌症的患者，欧美中各大指南均建议应考虑使用IL-1或TNF-α拮抗剂[2-4]。IL-1β属于IL-1家族成员，是急性痛风发作的关键介质，靶向抗IL-1β治疗是治疗急性痛风性关节炎的一个有价值的选择。

卡那奴单抗（canakinumab）是目前唯一一款获批上市的IL-1β单抗，可用于治疗急性痛风性关节炎。但该产品尚未在国内上市。医药魔方Nextpharma数据库显示，全球已有4款IL-1β单抗进入III期阶段，其中3款在中国也开展了III期临床试验，SSGJ-613便是其中一款。

II期研究结果显示，相比于得宝松（阳性对照组），SSGJ-613在目标关节疼痛完全缓解方面更优（关节缓解中位时间为8天 vs. 15天），且在疼痛VAS评分较基线的改善上，非劣效于强效的长效激素对照组。除此之外，SSGJ-613在预防复发方面也显著优于对照组（新的痛风急性发作的受试者比例：14.3% vs. 51.6%），且中位复发时间也明显优于阳性对照组。

因此，三生国健趁热打铁启动了SSGJ-613的III期研究（SSGJ-613-AG-III-01），并继续以二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸酯为对照组。

药物：9MW2821（迈威生物）

靶点：nectin-4

适应症：尿路上皮癌

9MW2821是利用迈威生物ADC药物开发平台联合自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台两项平台技术开发的创新品种。该品种通过具有自主知识产权的偶联技术连接子及优化的ADC偶联工艺，实现抗体的定点修饰。9MW2821注射入体内后，可与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合并进入细胞，通过酶解的作用，定向释放细胞毒素，从而实现对肿瘤的精准杀伤。

尿路上皮癌II期研究结果显示，单药9MW2821（1.25mg/kg）组患者的ORR和DCR分别为62.2%和91.9%，中位PFS为6.7个月，中位OS尚未达到。

基于上述结果，迈威生物启动了9MW2821的III期研究，旨在评估该药物对比研究者选择的化疗治疗既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。9MW2821也是国内同靶点药物中首个开展临床研究的Nectin-4 ADC。

2023年3月，安斯泰来/Seagen（已被辉瑞收购）联合开发的nectin-4 ADC维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）在中国申报上市，用于治疗既往接受过PD-(L)1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者，成为了首款在中国申报上市的nectin-4 ADC。

参考资料：

[1]《2017年中国痛风现状报告白皮书》.

[2]欧洲抗风湿病联盟（EULAR）.

[3]美国风湿病协会（ACR）痛风管理指南.

[4]中国高尿酸血症与痛风诊疗指南.