研发22年，上市8个月，ADC后的“接热棒”终遭FDA官宣撤市

2024年2月23日，美国FDA首次使用2023年颁布的《食品和药品综合改革法案》（FDORA）中加速批准撤销修订程序，宣布撤回对Pepaxto（美法仑氟苯酰胺）加速批准的最终决定，该药物被批准与地塞米松联合用于治疗某些多发性骨髓瘤患者。理由如下：

①作为加速批准条件进行的验证性研究并未证实Pepaxto的临床益处；

②现有证据表明Pepaxto在其使用条件下未被证明是安全或有效的。

Pepaxto于2021年2月获美国FDA加速批准，与地塞米松联合用于治疗既往接受过至少四线治疗且疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种CD38定向单克隆抗体难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。

最终决定由FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士作为专员的指定人员发布，并将Pepaxto从橙皮书中删除。据FDA了解，Oncopeptides目前并未在美国销售Pepaxto。

其实，该药已于2021年10月就主动撤市了，距离获美国FDA加速批准上市仅8个月。该药Ⅲ期OCEAN研究结果显示，在意向性治疗患者群体中，总体生存危险比为1.104，可能会增加死亡风险。

多肽偶联药物

Pepaxto是由Oncopeptides AB公司首创的、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的肽-药物偶联物（PDC）药物，能迅速将烷化剂Melphalan有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，Melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，Melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载美法仑，并被截留在细胞内，同时引起Melflufen的进一步流入和裂解，直至细胞外的Melflufen全部被消耗完。

关于PDC

多肽偶联药物（PDCs）是一种新兴的靶向治疗药物，具有更强的肿瘤穿透性和选择性。PDCs由多肽（peptide）、连接子（linker）以及具有细胞毒性的有效载荷组成。与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小，肿瘤穿透性强，对实体瘤抑瘤效果好等优势，由于体积小，容易合成单一同质物质；免疫原性低；细胞毒性药物选择面广，由于较强的肿瘤组织渗透性，PDC能在靶标处累积达到高浓度，可选择阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低且普遍应用于临床的化疗药物；另外由于可原核表达或化学合成，PDC生产过程简单且易于规模放大，生产成本较低，有望成为继小分子药物、单抗、ADC药物之后新一代抗肿瘤药。

Pepaxto撤市后，全球就仅剩诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A开发的Lutathera（镥[177Lu]氧奥曲肽）一款PDC上市。Lutathera是第一款肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物，2017年10月在EMA批准上市，后分别于2018年1月和2021年在FDA和日本批准上市，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。

国内也有企业在布局PDCs药物研发：

盛诺基医药

2018年从加拿大公司Angiochem引进开发的SNG1005，正在中国开展Ⅲ期临床试验，是国内进展最快的PDC药物，拟用于治疗脑转移型小细胞肺癌和乳腺癌、复发性脑胶质瘤；

恒瑞医药

也在进行Lutathera仿制药临床试验。

此外，国内企业也在进行PDC药物相关交易，2022年2月，天吉生物获得高瑞药业、博瑞生物多肽偶联药物BGC0222。

加速批准历史沿革

2012年，美国FDA设立加速批准（Accelerated Approval）渠道，如果在研新药用于治疗严重疾病，FDA可以基于可能预测临床益处的合理的临床替代终点（surrogate endpoint）作为审评依据，来决定在研药物能否批准上市。后续修订成为2012年《Food and Drug Administration Safety and Innovation Act》（FDASIA）的一部分，允许FDA采用可能预测临床益处（clinical benefit）的合理替代终点或中间临床终点（intermediate clinical endpoint）作为审评依据来加速药物的批准。基于良好的临床数据和替代终点，提前批准药物上市。上市后临床疗效若得到验证，那么FDA维持原先的批准；反之则撤销。

回顾美国FDA撤回加速批准的历史，据不完全统计，从2004年起就陆续有感染、生殖、肿瘤等治疗领域药品的加速批准被撤回。在2018~2023年FDA药物评价与研究中心（CDER）批准的新药中，通过加速批准上市的新药占比分别为7%、19%、23%、24%、19%和18%。而这几年间，加速获批的药品被撤回的有8种，其中TG Therapeutics的厄布利塞获批仅480天即被撤回，现在处于停产状态。

美国的这一加速批准制度，中国借鉴其转化为附条件批准，已从2021年起正式在药监部门广泛应用。

附表：美国FDA撤回的加速批准药物一览