阿斯利康：肺癌的超级大玩家

2024年2月8日，阿斯利康全年业绩报告显示，公司力争：至2023年，AZ产品覆盖一半以上的肺癌患者，成为全球肺癌治疗领导者。肺癌布局上，AZ是目前唯一拥有免疫、靶向、ADC（Enhertu）3种商业化的品种的制药公司。

2023年，肺癌最赚钱靶向药Tagrisso（奥希替尼）全球销售额达57.99亿美金，同比增长7%，随着奥希替尼辅助治疗适应症纳入今年国内医保，有望进一步扩增市场；率先在不可切III期肺癌同步放化疗后未进展取得维持治疗适应症并突破SCLC适应症的PD(L)-1抑制剂Imfinzi同样取得亮眼成绩单，2023年全球销售额达42.37亿美金，同比增长52%，增长受BTC（TOPAZ-1）和HCC（HIMALAYA）两个适应症驱动（默沙东最近BTC国内获批，来和AZ一起卷）；甩先成为第一款获批肺癌适应症的ADC类药物-Enhertu同样表现亮眼，2023年全球销售额达25.66亿美金。

2024年2月19日，阿斯利康发布三条肺癌相关消息：”奥希替尼＋化疗”获得FDA批准用于一线EGFR突变NSCLC（FLAURA2）；奥希替尼III期研究LAURA达到PFS终点，不可切III期EGFR突变肺癌放化疗后的维持；Dato-dad BLA获得FDA受理，PDUFA时间为2024年12月20日，适应症为经治非鳞状非小细胞肺癌。

FLAURA2：奥希替尼联合化疗获批，分担来自埃万妥的压力

2020-2021年相继释放早期安全性导入试验结果，疗效阳性结果最早于2023年5月17日公司公告发布，并在2023年8月WCLC首次展示疗效结果；后续相继释放脑转移亚组良好疗效，提示初诊可耐受伴CNS转移人群是很好的适用对象，同时亚组L858R数据也非常良好，也是不错的Niche market，同年11月研究全文见刊于医学顶刊NEJM；紧接着公布耐药结果，联合治疗与奥希单药耐药模式相似，提示不改变后线治疗模式；接着公布中国队列数据，伺候好金主爸爸。2024年2月19日，修成正果，FDA正式获批。（强生创新埃万妥单抗一线III期和Flaura2结果类似，未来将在安全性/价格/顺应性/疗效细分人群相爱相杀）

FLAURA2是一项随机、开放标签、多中心III期，探索相比奥希替尼，“奥希替尼＋培美曲塞＋顺铂/卡铂”一线用于局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性，主要终点为研究者评估的PFS。

结果显示，共557例受试者参与随机化，联合组可显著延长mPFS，降低38%疾病进展或死亡风险，HR=0.62（95% CI, 0.49 to 0.79）；24个月PFS率分别为57%和41%；IRC评估的PFS获益与INV评估的一致，HR同样为0.62 （95% CI, 0.48 to 0.80）；ORR分别为83%和76%，mDoR分别为24个月和15.3个月（95% CI, 12.7 to 19.4）。联合组≥3级AE发生率更高，主要受化疗影响。

LAURA：EGFR突变维持III期阳性，RWS遥相呼应

LAURA研究是一项随机化、双盲对照、多中心、全球的III期，探索相比安慰剂，奥希替尼用于不可切III期EGFR突变NSCLC 放化疗后维持治疗的疗效和安全性（相当于免疫版本的PACIFIC，AZ好擅长），主要终点为PFS。这次AZ更聪明了，不仅纳入了同步放化疗的人群，还纳入了RWS更多的序贯放化疗人群，并作为分层因素，PACIFIC学到的经验总是会指导未来临床试验设计，留给后面人的机会越来越少，同时LAURA研究并没有限制辅助治疗市场，从ADAURA中学到的经验，早期3年辅助并不够。2024年2月19日，公司公告达到主要终点，PFS实现获益，次要终点OS分析尚不成熟，但有获益趋势。

以此为标志，奥希替尼的EGFR突变人群之路除去IA期人群，几乎占据全部人群，晚期后线，晚期一线，早期辅助，三期维持。伴随Flaura2成功，有望进一步巩固奥希替尼市场，分担来自强生埃万妥单抗的压力。

可喜的是，2024年1月24日，JTO发表的一项RWS数据，从真实世界角度亦证实LAURA结果。这项回顾性分析结果显示，相比观察组、度伐利尤单抗，奥希替尼用于不可且同步放化疗后EGFR突变NSCLC，2年PFS数值翻4倍达86%（vs 度伐30% vs 观察 27%）。这部分人群未来的治疗方式，显然是奥希维持，至于维持多久，进展后是否继续用药或者根据进展模式联合治疗仍需继续探索。

TROPION-LUNG01：FDA受理，Trop-2 ADC尝试跻身肺癌从此开始

TROPION-Lung01是一项随机、全球多中心、开放标签Ⅲ期，探索相比多西他赛，Dato-Dxd用于既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有AGA的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，主要终点为BICR评估的PFS和OS，次要终点包括ORR、DoR和安全性。分层因素包括组织学、AGA、地域和既往PDX治疗。

结果显示，FAS集中，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出有统计学意义的PFS获益，获受驱于非鳞癌受试者，mPFS显著延长至5.6个月（vs 3.7个月），HR为0.63（95% CI, 0.51 to 0.78），鳞癌患者不获益。

很多人诟病研究结果，但又想过多西他赛手下败将多少呢？单打独斗赢了的还要看Opdivo肺癌经典开山两项III期-Checkmate-017/057。

HUDSON：Nature发文，精准治疗主旋律

2024年2月13日，HUDSON II期伞式研究全文发表于Nature Medicine，探索不同方案用于经“PDX±化疗”治疗耐药NSCLC的疗效和安全性，共纳入268例受试者，根据不同耐药机制，分配至“ durvalumab–ceralasertib（ATRi） ”，“durvalumab–olaparib（PARPi） ”，“durvalumab–danvatirsen（STAT3i）”和“durvalumab–oleclumab（CD73）”组。

“ durvalumab–ceralasertib（ATRi） ”疗效最好，ORR为13.9%（11/79）（vs 其它 2.6%），mPFS为5.8个月（vs 其它 2.7个月），mOS为17.4个月（vs 其它9.4个月），进一步讲，ATM改变人群的ORR更高为26.1%（6/23），mPFS和mOS分别为8.4个月和22.8个月（mPFS和mOS数值很香了）

这个数据真的非常好了，比Dato-dxd看上去更Promising，未来针对经PDX治且存在ATM改变的晚期NSCLC，ATR抑制剂拥有美好未来，这部分人群大概占比为23/268=8.5%的样子，类似于奥希一线耐药后发生Met扩增的人群。

精准治疗的理念不变，细分市场才是未来的主旋律。

参考文献：

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2. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/tagrisso-improved-pfs-in-stage-iii-lung-cancer.html

3. Nassar AH, Kim SY, Aredo JV. Consolidation Osimertinib versus Durvalumab versus Observation following Concurrent Chemoradiation in Unresectable EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Retrospective Cohort Study. J Thorac Oncol. 2024 Jan 24:S1556-0864(24)00032-7.

4. https://clinicalintelligence.citeline.com/trials/details/391116?qId=97ce4c9c-6623-462b-abbc-b335830cc496

5. Besse B, Pons-Tostivint E, Park K, Hartl S, Forde PM, Hochmair MJ, Awad MM, Thomas M, Goss G, Wheatley-Price P, Shepherd FA, Florescu M, Cheema P, Chu QSC, Kim SW, Morgensztern D, Johnson ML, Cousin S, Kim DW, Moskovitz MT, Vicente D, Aronson B, Hobson R, Ambrose HJ, Khosla S, Reddy A, Russell DL, Keddar MR, Conway JP, Barrett JC, Dean E, Kumar R, Dressman M, Jewsbury PJ, Iyer S, Barry ST, Cosaert J, Heymach JV. Biomarker-directed targeted therapy plus durvalumab in advanced non-small-cell lung cancer: a phase 2 umbrella trial. Nat Med. 2024 Feb 13. doi: 10.1038/s41591-024-02808-y. Epub ahead of print. PMID: 38351187.