FDA撤回加速批准？多肽偶联药物（PDC）研发前景如何

一款FIC多肽偶联药物的落幕

2024年2月23日，美国FDA发布最终决定撤销Oncopeptides公司Pepaxto（美法仑氟苯酰胺）的加速批准，这是FDA 首次行使更快撤回未兑现承诺的药物的新权力。

CBER给出的撤销理由是：(1)作为加速批准条件之一的确证性研究并未证实Pepaxto的临床获益，（2）现有证据表明，Pepaxto在其使用条件下并未被证明是安全或有效的。

在次之前，罗氏的抗VEGF药Avastin和AMAG的早产预防药Makena在遭到FDA撤销“加速批准”后都提出了上诉，遗憾的是均已失败告终。

实际上，Pepaxto自2021年上市至今，一直深陷撤销风波。2021年2月28日（美国时间），FDA加速批准Pepaxto（美法仑氟苯酰胺）联合地塞米松，用于治疗已接受至少四项前期疗法，并且疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、和靶向CD38的单克隆抗体产生耐药性的复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）成年患者。

当时获批是基于一项2期HORIZON试验的结果。研究比较了美法仑氟苯酰胺联合地塞米松用于既往接受过大量治疗且预后不良的患者。该多中心、单组研究纳入了157例复发或难治性疾病患者，其中97例为三分类难治性患者，既往至少接受过4种治疗。结果显示，组合疗法达到23.7%的总缓解率（ORR），中位缓解持续时间（MDOR）为4.2个月。

Melflufen（Pepaxto®）是Oncopeptides公司PDC平台的先导药物，这是一种首创（FIC）的靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，Melflufen由于其亲脂性能够迅速被细胞摄入，而氨肽酶在包括多发性骨髓瘤MM在内的许多恶性肿瘤细胞中过度表达，Melflufen进入细胞后可被氨肽酶裂解为活性代谢物Melphalan（烷化剂），破坏肿瘤细胞的DNA从而杀伤肿瘤细胞。该药物只需要每月输注一次，方便且毒性可管理。

图1：Pepaxto的治疗机制

然而，好景不长。8个月后，2021年10月Oncopeptides公司因III期OCEAN研究失败，已决定将Pepaxto从美国市场撤回。到了2024年，FDA更是发布文件决定撤销Pepaxto的上市批准。

虽然Pepaxto在美国市场受挫，但在欧洲市场却似乎并未受到影响。Pepaxto于2022年6月在欧洲获批上市，Oncopeptides公司表示，Pepaxto目前的重点是在欧洲的商业化。

加速批准有风险？

FDA拥有四条加快创新药品上市的特殊审批通道，其主要包括：突破性疗法（Breakthrough）、优先审评（Priority review）、快速通道（Fast track）、加速批准（Accelerated approval）。

其中，加速批准是4种加速程序中最严格的通道。该计划旨在将能够为未满足的医疗需求提供治疗的药物以比传统批准途径更快的时间表上市。对于一种用于治疗严重疾病、比现有疗法具有明显优势的新加速批准可能是一种选择。

对于有资格获得加速审批途径的药物，安全性和有效性的确定可能不是基于对直接临床获益的量度，而是基于两个替代终点之一:(1)有合理可能预测临床获益的替代终点;或(2)有合理可能预测临床获益的中间临床终点。使用这样的终点可以使药物在更短的治疗时间内进行研究，并根据这些发现获得加速批准。

然而，重要的是，对于通过加速审批途径批准的产品，FDA要求进行旨在确证临床益处的批准后研究，并且可能会因未能确证临床获益以及其它原因而将加速批准产品撤出市场。

对此，FDA在2022年底发布的《食品和药品综合改革法案》(Food and Drug Omnibus Reform Act, FDORA)中就有提到，FDA有权要求企业在获得加速批准之前必须启动验证性试验，同时法案还要求FDA每六个月发布一次确证性研究的状态。

2023年CDER共批准的55个新药中，就有9个（16%）获得加速审批。分别是Columvi，Elrexfio，Epkinly，Filspari，Jaypirca，Leqembi，Qalsody，Talvey，Zynyz。

PDC药物研发现状一览

多肽偶联药物（PDCs）是一种新兴的靶向治疗药物，具有更小的分子量、更强的肿瘤穿透性和更低的免疫原性。PDC结构与ADC相似，区别仅在于定位的装置，其具有三个重要组成部分：归巢肽、连接子和细胞毒性载荷。三者协同作用，通过靶向肿瘤细胞的特定受体来传递细胞毒素。

不过，Pepaxto并非目前严格定义下的PDC，Pepaxto是依靠高亲脂性通过被动转运进入细胞内，而非依赖跨膜蛋白为靶点的主动靶向药物，其并非像主流PDC药物高效靶向递送小分子药，而这也被认为是其临床中未能显示出生存获益的一大原因之一。

可以看到，目前PDC的有效载荷（payload）主要包括化疗药物以及放射性核素,可以用于肿瘤治疗和诊断成像。目前PDC药物中最火热的是治疗性肽放射性药物ILu-PSMA-617（Pluvicto）和177Lu-DOTA-TATE（Lutathera®），而这两款药物目前均被诺华收入囊中。

2018年，诺华收购Advanced Accelerator Applications之后获得的Lutathera，用于治疗过表达生长抑素受体SSTR的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，是全球首个RDC（核素偶联药物）。2022年，诺华的另一款RDC药物靶向PSMA的Pluvicto获批用于治疗前列腺癌患者，是治疗用核药的又一个里程碑事件。

据前不久的诺华公布的2023财报显示，放射性配体疗法Pluvicto（9.80亿美元，+261%）增长势头迅猛，距离10亿美元大关只差一步之遥。供不应求，产能受限也是制约Pluvicto放量的一大因素。这一情况或许将会在2024年改善。今年1月，FDA已批准诺华在印第安纳波利斯的生产基地进行Pluvicto的商业化生产。

另一款放射配体疗法Lutathera也实现了销售增长，2023年营收6.05亿美元，同比增长28%。2024年1月，Lutathera的III期NETTER-2研究也大获成功，与单独使用高剂量长效释放奥曲肽相比，Lutathera联合长效奥曲肽一线治疗可将生长抑素受体阳性高分化2级和3级晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的疾病进展或死亡风险降低72%。

表1：临床上PDC药物研发现状

来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心