走出COPD新药研发“死亡谷”：赛诺菲解锁炎症性疾病新“地图”

近日，度普利尤单抗（商品名为达必妥®，由赛诺菲与再生元合作开发）用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA受理并被予以优先审评，为COPD领域的新药研发树立了新的里程碑。

作为COPD领域即将迎来的第一款生物制剂，度普利尤单抗也即将开创COPD治疗新纪元，为仅有“对症治疗”方法的患者提供全新的治疗选择。

COPD“对症治疗”瓶颈已至，“对因治疗”难以突破

COPD是一种常见慢性气道疾病，其临床特征为持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状。据统计，2019年全球约3亿COPD患者，其中有320万人死于COPD[1]，该疾病已成为全球第三大致死原因。中国是COPD大国，患病人数已达1亿[2]。

目前COPD并无治愈办法，行之有效的缓解症状方案为使用支气管扩张剂（β2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂）和抗炎药（糖皮质激素）。然而，这些药物虽有显著效果，但仍不能满足患者的治疗需求。造成这种情况的原因，一方面是COPD具有异质性，个体差异大，因而治疗难度大；另一方面是传统吸入制剂不足以预防COPD急性加重，需要探索其它治疗策略。

因此，COPD市场仍然存在一个等待被填满的大缺口。在对症治疗药物已至瓶颈的情况下，探索对因治疗便成了另一条出路。不过，COPD的发病机制较为复杂，至今尚未被完全阐明。最新的研究表明，约20%-40%的COPD患者属于嗜酸性粒细胞水平升高的2型炎症内型，因而抑制2型炎症的发生发展成为了对因治疗COPD的可行方向。

已有部分靶向炎症细胞因子的生物制剂研究结果释放了积极信号，其中针对IL-4、IL-5、IL-13等2型炎症因子是目前的热门研发方向[3]。

COPD的发病机制[4]不过，最终推进至临床阶段的产品仍然是少数。截至目前，全球范围内处于临床阶段的COPD生物制剂不足20款，其中靶向IL-4/IL-4Rα、IL-5/IL-5Rα、IL-13和IL-33/IL-33R的产品共10款。这条路也并非坦途，多款疗法先后遭遇临床失利，被COPD婉拒[5,6]。

处于后期开发阶段的COPD生物制剂

注：根据医药魔方数据库整理

除此之外，患者治疗背景的复杂性也是摆在COPD生物制剂面前的一个难题。部分临床研究结果表明，因生物标志物水平、吸烟状况和哮喘病史等而异的人群对这类药物的治疗反应也有所不同[5,7,8]。这些难题如同一道道沟壑横亘在生物制剂与COPD之间，需要通过一次又一次的尝试来探索正确的解题思路。

度普利尤单抗带来COPD治疗突破

在2型炎症的发生过程中，IL-4扮演着关键角色。IL-4可诱导初始辅助性T细胞（Th0）分化为Th2细胞，而后者被活化后又可分泌IL-4、IL-5和IL-13，细胞因子工厂由此启动。除此之外，IL-4还可与IL-13协同刺激B细胞分泌IgE，促进下游炎症反应的发生。而且，IL-4及IL-13还可诱导巨噬细胞替代性活化，在诱导粘液产生、杯状细胞增生、平滑肌收缩等方面也有多种作用。

IL-4参与的辅助性T细胞的分化过程[9]IL-4与IL-13对2型炎症反应的激活需要IL-4R的参与。IL-4R分为I型IL-4R和II型IL-4R，其中前者由IL-4Rα亚基和γc亚基组成，可特异性结合IL-4，而后者由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成，可结合IL-4及IL-13。

IL-4/IL-13通路[9]因此，作为一款靶向IL-4Rα的单克隆抗体，度普利尤单抗可通过与其结合，阻断IL-4和IL-13与其受体复合物的结合，从而抑制IL-4和IL-13参与的2型炎症反应。

此外，对IL-4/IL-13通路的抑制也可以达到抑制粘液产生、舒张气管等治疗效果。这样的机制为其突破COPD多年来构筑的防线提供了一条可行之径。在向COPD发起挑战之前，赛诺菲已在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、结节性痒疹、嗜酸性细胞性食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等适应症上充分探索了度普利尤单抗的治疗潜力，并借此积累了大量临床证据。

在这个过程中，赛诺菲也将度普利尤单抗打造成了抵抗2型炎症反应的利器，征战四方。从多项自免适应症上获得的经验也被赛诺菲运用到了COPD适应症的临床开发中，提高了其成功率。在BOREAS研究中，度普利尤单抗组患者的COPD急性加重发生率相比安慰剂组显著降低了30%（P=0.0005）；在NOTUS研究中，度普利尤单抗组患者的COPD急性加重发生率相比安慰剂组降低了34%（P=0.0002）。

这样的结果也佐证了度普利尤单抗阻断IL-4/IL-13通路的机制在抑制2型炎症参与的COPD中的治疗作用。同时，度普利尤单抗能够在COPD领域取得突破，也是赛诺菲深耕炎症领域多年积累的经验为之所用的体现。

超级重磅炸弹成就达成，将奠定赛诺菲免疫学雄主地位

依靠基于2型炎症的广泛作用机制，度普利尤单抗在自免领域开疆拓土，其销售额也年年飞涨，如今已成为年销售额百亿美元药物俱乐部中的一员。若能如期攻下COPD适应症，度普利尤单抗在自免领域的影响有望进一步扩大，其130亿美元的年销售额峰值目标更是近在咫尺。

度普利尤单抗销售额（来源：赛诺菲2023年财报PPT）

这些年来，度普利尤单抗对赛诺菲营收的贡献占比越来越高，不仅是赛诺菲征服免疫炎症领域的中坚力量，也拉动了赛诺菲公司整体业务的增长。

Dupixent历年销售额及收入贡献

注：收入单位为亿欧元

不过，只有一款产品在面对市场竞争时难免力量单薄，赛诺菲也布局了其它产品来辅助其坐稳“免疫巨头”宝座。在充分挖掘度普利尤单抗潜力的同时，赛诺菲正在布局“超越2型炎症”的研发管线。在去年年底的研发日会议上，赛诺菲披露了管线中多款中后期免疫产品的研发进度，每一款药物的峰值销售额均在20-50亿欧元之间，例如OX40L单抗Amlitelimab、IL-33单抗Itepekimab、IL-13/TSLP双抗Lunsekimig等药物。

赛诺菲管线中的重点中后期在研免疫产品（来源：赛诺菲研发日会议PPT）

在全球同步创新的大趋势之下，赛诺菲也十分重视其创新产品在中国的研发进度，力求缩短中国和全球的药物上市时间差。以Amlitelimab为例，在美欧进行特应性皮炎II期研究取得积极结果后，赛诺菲便迅速在中国启动了II期临床试验。

总结

透过2型炎症反应机制，度普利尤单抗为众多炎症性疾病找到了共同的突破口，也帮助赛诺菲在免疫炎症领域打下了稳固的根基。从特应性皮炎到COPD，度普利尤单抗的临床价值被充分挖掘，这既是赛诺菲打响度普利尤单抗江湖名号的晋级之路，也是其不断扩大自身在免疫炎症领域市场影响力的竞争策略。

免疫和炎症疾病是仅次于肿瘤的第二大药品市场，躬身入局的赛诺菲正以度普利尤单抗为业务支柱在此领域深耕，一方面是借助挖掘度普利尤单抗的潜力创造领先身位，另一方面则是在“Play to Win”新战略下全力推进其它高潜力产品的布局开发，为免疫疾病领域的治疗突破注入新的活力。

参考资料

[1] World Health Organization . The top 10 causes of death.

[2] Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study. Lancet. 2018. 391(10131):1706-1717.

[3] GOLD 2024版 v1.1.

[4] Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD.

[5] Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NEJM. 2017. 377(17): 1613-1629.

[6] Benralizumab for the Prevention of COPD Exacerbations. NEJM. 2019. 381(11):1023-1034.

[7] Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial. Lancet Respiratory Medicine. 2021. 9(11):1288-1298.

[8] NCT04053634.

[9] Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews Drug Discovery. 2015. 15(1):35-50.