百亿美元市场剧变！RSV疫苗或引起严重自免疾病？

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的赛道火热有目共睹，GSK、辉瑞两款RSV疫苗首年上市即狂揽24.4亿美元销售额，接种人数合计已近千万，充分证明这一百亿美元市场的巨大销售潜力。由于老年人免疫力相对低下，是RSV侵袭的主要目标，且老年人群体更易因病入院或死亡，故有大量老年人愿意主动接种RSV疫苗。

但RSV的真正市场还未被完全发掘。几乎所有人类都会在婴幼儿时期感染RSV至少一次，且容易造成入院等严重状况。每年全球约16万名患者因RSV感染死亡，其中10万名以上死亡患者不足5岁。

从商业价值而言，可以说全球所有发达国家、较富裕发展中国家的孕妇及新生儿都是潜在接种者（辉瑞的RSV疫苗已被批准用于妊娠32周至36周的孕妇），如果能够纳入各国的疫苗接种计划，将会成为研发药企长期、持久的收入来源。

但黑天鹅事件总会与热潮傍身，对于RSV疫苗赛道而言也是如此。2024年2月29日，美国疾病预防控制中心（CDC）免疫实施咨询委员会（ACIP）召开会议，论证RSV疫苗在65岁以上老年接种者的安全性。会上披露，目前已发现23例经核实的吉兰-巴雷综合征（GBS）病例，全部发生在接种RSV重组蛋白疫苗22天之内。其中13例接种过辉瑞的 RSV 疫苗 （即Abrysvo ，RSVPreF) ，少于11例接种过GSK的RSV疫苗（即Arexvy，RSVPreF3+AS01）。

这或将成为RSV疫苗乃至整个重组蛋白疫苗赛道的最大变数。

可能“致病”的疫苗

GBS是一种较为罕见的免疫性周围神经病，临床表现为患者肢体瘫痪、吞咽与呼吸困难、知觉丧失等。由免疫系统攻击周围神经造成。虽然目前病因仍未充分阐明，但根据世界卫生组织（WHO）的报道，已知部分细菌或病毒感染可能会诱发GBS，且接种疫苗可能会增加罹患吉兰—巴雷综合征的风险，部分患者在起病前接种过疫苗。

尽管大多数GBS患者最后均能痊愈，但由于会在短期内影响患者的基本生理机能，存在致死风险，所以需要严密的住院监护，临床上不易管理，是极为严重的不良反应事件。

就目前观测的206万余例RSV疫苗接种者数据而言（其中辉瑞RSV疫苗约68万例，GSK RSV疫苗约138万例），每100万剂辉瑞RSV疫苗接种后出现25.1例 GBS；GSK的RSV疫苗每100万剂接种出现10.0例 GBS。

图片来源：ACIP会议PPT

与未接种疫苗的一般人群GBS患病率相对比（大约是1.11/10万人/年），辉瑞组已达统计学显著，GSK组未有明显统计学差异。

图片来源：ACIP会议PPT

目前FDA正在加强对RSV疫苗接种后的检测，以验证是否有确凿的证据支持RSV接种后存在GBS发病风险。

图片来源：ACIP会议PPT

实际上此前在临床试验中已经发现了接种RSV疫苗后出现GBS的情况，这一风险已被纳入CDC的疫苗信息声明中，但仍不清楚是否是疫苗导致此类事件。

图片来源：RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗信息声明（简体中文译本）

这里说的应该是辉瑞RSV疫苗的RENIOR试验，试验中有一名患者在疫苗注射后的第8天后出现了动眼神经和外展神经麻痹，被认为可能与试验有关。回顾性分析确认其发生Miller-Fisher综合征（GBS的一个亚型）。

图片来源：《Efficacy and Safety of a Bivalent RSV Prefusion F Vaccine in Older Adults》-NEJM

RSV疫苗的商业未来

目前市面上已上市的两款疫苗均为重组蛋白疫苗，也就是疫苗中并没有“真病毒”，而是将RSV病毒上的“F”蛋白作为抗原，更准确的说，是与人体细胞融合之前的“F”蛋白。这是一种非常巧妙的设计，可以激发人体免疫系统对RSV产生更强的免疫力，突破了几十年来的技术限制，成为RSV疫苗研发的通用技术路线。

但蛋白重组疫苗技术路线在安全性上并非高枕无忧，尽管与传统的减活/灭活疫苗相比，可能具有更强的免疫效力，但也难以规避疫苗的通病——造成过敏反应。对于接种过新冠疫苗的各位读者而言，相关感受无需赘述。只是和“住一次院”相比，这种较为常见的不良反应大体是可接受的。但如果确定发生了GBS，那就应当重新审视疫苗的风险获益。

就辉瑞和GSK的巨头之战，本次不良事件可能会是一个转折点。尽管GSK与辉瑞的RSV疫苗先后获批，二者销售额差距依然较大，GSK的RSV疫苗在2023年销售额约12.38亿英镑，约合15.5亿美元，高于辉瑞8.9亿美元。

图片来源：GSK年报

但辉瑞已经先一步获批孕妇接种，已经提前拥抱广阔的新生儿市场。而在2022年，因为可能会造成新生儿的死亡和早产风险增加，GSK终止了3项母体接种RSV疫苗的临床试验，商业潜力上已经逊于辉瑞。

此前的FDA疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）上，部分专家也就辉瑞疫苗的孕妇安全性上提出质疑，并对辉瑞RSV疫苗未论证与流感药物是否存在相互作用产生忧虑。不过会上依然通过了获益＞风险的决议，辉瑞RSV疫苗成功过关。

未曾想问题居然出在此前获批的老年人接种适应症上了……

比较微妙的是，RSV高发于秋冬两季（10月或11月至次年4月或5月，1月或2月为高峰期）。虽然目前市面上的RSV疫苗具有超过一年的保护有效期，但从心理角度出发，理论上有疫苗接种意愿的人群可能会更倾向于在每年秋初时节接受疫苗，2024年的接种高峰期暂未到来。也就是说，如果不想影响今年的人群接种效果，无论辉瑞、GSK乃至后续加入赛道的药企都还有大约7个月的时间作出答复，CDC也应该在接种高峰期前得出更确切的数据以指导今年的疫苗接种工作。

一旦此后确定RSV疫苗确能引起GBS，那将不排除疫苗存在较大的退市风险，1998 年首个轮状病毒疫苗即因为引发罕见的肠套叠不良事件而被撤回上市批准。

参考资料

1.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2024-02-28-29/06-RSV-Adults-Lloyd--508.pdf

2.https://www.immunize.org/wp-content/uploads/chinese_simplified_rsv.pdf

3.https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/guillain-barr%c3%a9-syndrome

4.https://mp.weixin.qq.com/s/tKnyoycbQGhEpKAsQglchg