华东医药：剑指60亿美元市场！全球首创IL-1R融合蛋白用于复发性心包炎的BLA获NMPA受理

近日，华东医药全资子公司中美华东收到国家药品监督管理局（NMPA）签发的《受理通知书》，由中美华东注册代理申报的注射用利纳西普（商品名：Arcalyst）用于治疗复发性心包炎（RP）的上市许可申请（BLA）获得受理。该药物是目前美国FDA批准的第一款也是唯一一款适用于12岁及以上人群的治疗RP的药物。

利纳西普最早由再生元开发；2017年，Kiniksa公司从再生元获得了注射用利纳西普的许可，开发其用于RP。2022年2月，中美华东斥资6.62亿美元，获得Arcalyst和Mavrilimumab在亚太区的独家开发、注册和商业化权益。

关于利纳西普

利纳西普（Rilonacept）是重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导。它作为一种可溶性诱捕受体，同时结合IL-1α 和IL-1β，并阻止其与细胞表面受体的相互作用，从而阻止IL-1 介导的炎症信号通路。

该产品最早曾于2008年获得FDA批准治疗冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS），包括家族性寒冷型自身炎症综合征（FCAS）和穆-韦二氏综合征（MWS）；2020年，FDA批准其用于治疗IL-1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。

在Kiniksa的开发下，注射用利纳西普前后获FDA突破性疗法认定，并被FDA和欧盟委员会授予孤儿药认定；且于2021年3月获得FDA批准，用于治疗复发性心包炎。

III 期RHAPSODY数据显示，接受rilonacept治疗的RP患者表现出临床改善的情况，患者最早在第一次给药后，疼痛和发炎的症状可以较为迅速持续地减少；此外，其治疗反应的中位时间为5 天，治疗反应率为97％，随机分配至Arcalyst的患者发生反复性心包炎事件的风险降低了96％。

在国内，2023年1月，注射用利纳西普用于冷吡啉相关的周期性综合征适应症被CDE纳入优先审评品种名单。2023年11月，注射用利纳西普用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征的BLA获得受理。

根据Kiniksa披露的数据，2023年，ARCALYST®产品净收入为2.332亿美元，同比增长90%。

关于IL-1相关药物

IL-1 家族成员参与炎症和免疫反应，具有不同的生物学功能；

其中，IL-1α 属于双功能细胞因子，既位于细胞核内，在转录中起作用，也作为功能性的膜结合细胞因子。IL-1α在细胞质基质中表达，进入细胞核发挥稳态功能，在细胞坏死后被释放出来，作为诱导炎症的警报素。IL-1β 由炎症信号诱导产生，在大多数肿瘤中表达升高，在TME 中通过不同的机制促进肿瘤生长和转移；此外，IL-1β 还可限制某些化学治疗剂的抗肿瘤功效，对IL-22（一种促进肿瘤的细胞因子）的产生至关重要。但是，IL-1β 也可以促进适应性免疫应答，并作为CD4+和CD8+ T 细胞扩增和成熟的佐剂。IL-1Ra 是天然存在的抗炎分子，竞争性拮抗IL-1α 和IL-1β，抑制IL-1的活性。

IL-1α 和IL-1β 以前体和裂解形式存在，这两种形式的IL-1α 都具有生物活性，只有裂解形式的IL-1β具有热原作用；IL-1α 和IL-1β 只与IL-1 1 型受体（IL-1R1）结合转导信号，而与IL-1 2 型受体（IL-1R2）结合不诱导细胞信号转导。IL-1α和IL-1β 与IL-1R结合，将IL-1R辅助蛋白和接头蛋白MyD88 招募到受体复合体上，导致下游级联信号激活，最终激活众多免疫和炎症基因。

然而，不同家族具有相似的信号转导途径，信号起始需要双受体，主要受体与特异性细胞因子结合形成二元复合物，辅助受体与二元复合物结合形成三元复合物激活信号转导，从而使两种受体的IL-1 受体同源结构域二聚化，通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和活化B 细胞的核因子κ -轻链增强子（NF-κB）来启动细胞内信号转导，发挥促进炎症反应和调控转录水平等功能。

据不完全统计，目前在研的IL-1相关研究药物约68种，其中包括单/双抗、融合蛋白、小分子抑制剂，CAR-T、疫苗、基因疗法等；将已进入临床在研阶段的部分药物统计如下：

关于复发性心包炎

作为一种自发炎性心血管疾病，心包炎的通常表现为胸痛，常伴心包积液。RP是指心包炎首次发作后，无症状间隔4～6周复发。据统计，临床上能够诊断的RP发病率为0.07%～0.1%，约占心脏疾病住院患者的1.5%～5.9%；初次发作后，15%～30%的患者会复发，50%首次复发患者会再次复发。

针对该疾病的传统治疗手段包括非甾体类抗炎药、秋水仙碱和皮质类固醇(CS) ，长期使用可能会产生耐药、激素依赖或者无应答反应，导致PR复发率增加并出现慢性症状，治疗难度上升，对临床提出了挑战。

据悉，美国每年约有40000 名患者因RP寻求并接受治疗；其中约14000 名患者由于持续性基础疾病或对传统疗法（如非甾体抗炎药、秋水仙碱和皮质类固醇）反应不足而经历复发。假设2028 年到达峰值，届时12 岁以上人口数量为12.21 亿人（6 年复合增长率0.15%），RP患者数量为10.15 万人。

2022 年，全球心包炎治疗市场规模可达到36 亿美元，以5.24%的复合年增长率推算，到2032 年该市场将达到60亿美元。

全球心包炎市场规模（亿美元）

关于华东医药在免疫领域的布局

华东医药深耕免疫用药多年，拥有多款已上市免疫抑制剂产品。现有产品及在研产品适应症涵盖移植免疫、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、复发性心包炎、冷吡啉相关的周期性综合征等适应症，覆盖皮肤、风湿、心血管、呼吸、移植等疾病种类。

公司在免疫领域的创新药布局

近年来，公司不断围绕自身免疫领域进行深入布局，先后与荃信生物、美国Provention Bio、美国Ashvattha、美国Kiniksa、美国Arcutis、丹麦MC2等一系列技术先进的国内外创新研发企业进行合作，引进全球领先的创新技术与产品，同时持续提升自身创新研发能力。

公司在免疫领域的部分交易

参考资料

1、公司官网

2、李源,蒋敬庭,卢斌峰.IL-1家族的生物学作用及其在肿瘤免疫治疗中应用的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2020,27(10):1170-1176.

3、王育苗,赵静,孙雅文.白细胞介素-1抑制剂治疗复发性心包炎的研究进展[J].实用药物与临床,2022,25(07):668-672.DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.202207022.

4、上海证券、银河证券、浙商证券