肢端肥大症
肢端肥大症一般是指因生长激素过度分泌所引起的内分泌代谢性疾病，发生在青春期后、骨骺融合者。肢端肥大症起病隐匿，进展缓慢，以骨骼、软组织、内脏的增生肥大为主要特征，表现为面容改变、手脚趾末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变。
按照生长激素来源分类
非GHRH依赖型
非GHRH依赖型为肢端肥大症的主要类型。由于生长激素自主高分泌，促生长激素释放激素(GHRH)受抑制。95%以上为垂体GH腺瘤，极少数为源于肺癌和胰腺癌的异位GH肿瘤分泌。
GHRH依赖型
GHRH高分泌引起生长激素增高，可以是下丘脑区域的病变或GHRH调控基因突变，也可以是源于机体肿瘤异位产生GHRH。
病因生长激素过多分泌一般由生长激素分泌瘤引起，很少由垂体外病变所致，与肢端肥大症相关的病因包括下丘脑原位、垂体部位、异位生长激素RH释放肿瘤、异位生长激素瘤、无症状垂体生长激素瘤及生长激素细胞癌等。
主要病因垂体肿瘤
包括致密颗粒型垂体瘤、稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、生长激素和泌乳素(PRL)混合细胞腺瘤、泌乳素生长激素细胞腺瘤，以及罕见的嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤、生长激素细胞癌或转移癌。
垂体外因素
罕见，主要由异位生长激素分泌瘤(如胰岛细胞瘤)，GHRH分泌瘤(包括下丘脑错构瘤、下丘脑迷离瘤、神经节细胞瘤，以及周围组织的胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌、小细胞肺癌、肾上腺腺瘤、甲状腺髓样癌和嗜铭细胞痛)所致。
流行病学我国的一组人群调查发现，本病患病率可高达2.25/万。由于肢端肥大症的起病隐匿，发病过程缓慢，不少患者不能获得早期诊断，所以实际患病率可能比登记的患病率要高出许多。
肢端肥大症的发病率为3.8~6.9/10万，每年新诊断的患者为3~4/100万。
好发人群好发年龄为30~50岁，男女发病率相近。
症状肢端肥大症患者的临床症状包括两方面，即生长激素过度分泌的症状、肿瘤占位效应。
典型症状生长激素过度分泌
肢端肥大症患者出现特征性外貌，如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多，晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颌前突、门齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。
肿瘤占位表现
头痛
1/3~2/3的患者可有头痛表现，初期疼痛常不剧烈，以胀痛为主，多在两颞部、额部、眼球后或鼻根部。头痛原因主要是鞍隔与周围硬脑膜因肿瘤向上生长而受到牵拉所致。但肿瘤侵入下丘脑、第三脑室，阻塞室间孔可引起头痛加剧，并伴有颅高压表现，如恶心、呕吐、视盘水肿等。
视野缺损
最常见的缺损为双眼颞侧半盲、单眼颞侧半盲或全盲，久之便出现另侧眼颞侧半盲、双眼同侧半盲等。
眼底改变
当视神经持续被压时，视神经乳头变浅苍白(单纯性视神经萎缩)，不伴视神经萎缩的视盘水肿在患者中很少见。
动眼神经麻痹
当垂体肿瘤增大，向外上扩展至海绵窦，累及海绵窦外侧壁的颅神经时，临床表现为复视、斜视、眼球活动失灵、上睑下垂、瞳孔散大或对光反应迟钝，一般仅在垂体卒中患者中见到。
高泌乳素血症
肿瘤压迫垂体柄和门脉系统使泌乳素升高。
下丘脑功能障碍表现
随着肿瘤的增大，影响下丘脑，可出现食欲亢进等下丘脑障碍表现。
其他症状生殖系统症状，如伴有泌乳素分泌过多，女性表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。
呼吸系统症状，可有呼吸道感染、睡眠呼吸暂停综合征、喘鸣和呼吸困难。
神经肌肉系统症状，可出现易怒、多汗、精神紧张、神经肌肉疼痛，及腕管综合征等。
烦躁，同时频繁咳嗽，咳粉红色泡沫状痰，极重者可因脑缺氧而致神志模糊。
血压可持续下降，直至休克。
并发症糖代谢紊乱
患者可有生长激素和血清胰岛素样生长因子-1分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低(29%~45%)乃至继发性糖尿病(10%~20%)，胰岛素分泌增多，引起高胰岛素血症，可伴有高三酰甘油血症、脂蛋白脂酸活性降低。
肺部疾病
肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加，可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难，可有睡眠呼吸暂停综合征，与舌体肥大、口咽部软组织塌陷，及上呼吸道阻塞有关，故而增加患者死亡率。
心血管疾病
心血管疾病主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左心室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化，心血管病变与生长激素IGF-1升高和漫长病程有关。
其他并发症
本症患者可有1，25-(OH)2D3水平增高，导致肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症，应考虑伴有甲状旁腺功能亢进症(多内分泌腺瘤)。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。此外，骨转换增加可导致骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂(skintags)增多相关。
就医肢端肥大症起病隐秘，病程也较长。根据容貌的改变、头痛等相关临床表现，结合血清胰岛素样生长因子-1测定、血清生长激素测定以及相关并发症的检查，可以最终明确。
就医指征有肢端肥大症特征性外貌，如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多，随着病程延长，更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等，应及时就诊。
女性表现月经紊乱、溢乳、不育，男性有性欲减退和阳痿时，应及时就诊。
肢端肥大症可出现烦躁，同时频繁咳嗽，咳粉红色泡沫状痰。极重者可因脑缺氧而致神志模糊，应及时就诊。
头痛，以胀痛为主，伴随恶心、呕吐，应及时就诊。
就诊科室属于内分泌激素水平方面的问题导致的，还有跟垂体的功能有关系，建议到内分泌科和神经外科就诊。
滑膜组织和软骨增大导致关节出现肥大性关节病，建议去骨科就诊。
医生询问病情什么时候开始发现自己身形大过同龄人？
是否有以下改变？(如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚)
是否有过以下症状？(如多汗、皮脂腺分泌过多、头痛等)
是否患有其他疾病？(如糖尿病、睡眠呼吸暂停、高血压病、心脑血管疾病等)
既往有没有治疗？治疗效果怎么样？
有没有药物过敏史？
需要做的检查血清胰岛素样生长因子-1测定
该检查是诊断、疗效监测、筛査肢端肥大症的重要指标，可作为筛选、疾病活动及评价预后的指标。血清胰岛素样生长因子-1在疾病活动期间增高，成功治疗后恢复至正常。另外，血清胰岛素样生长因子-1测定只需单次采样。
血清生长激素测定
正常人在运动、应激、急性低血糖时，生长激素可明显升高。肢端肥大症患者的生长激素分泌丧失昼夜节律性，24小时生长激素水平总值较正常人高10~15倍，生长激素分泌脉冲数增加2~3倍，基础生长激素水平增加达16~20倍。随机生长激素水平不能作为肢端肥大症诊断的可靠依据，需要进行多次样本测定、随机和葡萄糖负荷后的生长激素测定。
口服葡萄糖生长激素抑制试验
此检查是临床确诊肢端肥大症的金标准，也是目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的常用指标。患者口服82.5g葡萄糖，分别于服葡萄糖前30分钟，服葡萄糖后30、60、90和120分钟采血测生长激素浓度，多数肢端肥大症患者生长激素水平不被抑制，呈反向升高。目前最新的诊断标准是口服葡萄糖耐量后，生长激素不能被抑制至1μg/L以下。对于手术以后的患者，生长激素浓度低于1μg/L被用于评价疾病的活动性。
垂体MRI
此检查为首选的影像学检査，MRI不但能发现垂体腺瘤，更能显示与周围组织的关系，如视交叉、海绵窦等是否受压，肿瘤是否侵犯邻近组织。垂体MRI组织分辨率高，能显示肿瘤内出血、坏死和囊性变。
颅骨X线
多数肢端肥大症患者蝶鞍显著扩大，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大时可破坏鞍背和鞍底。
垂体CT
垂体CT对评价蝶鞍骨质破坏情况、发现病变内或周边的钙化灶较敏感，但在显示微腺瘤方面敏感性较差。
胸部和腹部CT
此检查主要用于诊断或排除垂体外肿瘤。
其他影像学检査
必要时可用111ln标记的奥曲肽扫描，或正电子断层扫描(PET)等协助诊断和观察疗效。
诊断标准满足以下条件时，可诊断为肢端肥大症：
病史
患者曾有如垂体肿瘤等垂体相关疾病病史。
症状
患者出现头痛、怕热、手足变大、面部骨骼改变。
体征
前额及下颌骨突出、鼻宽大、视野缺损为肢端肥大症患者典型体征，出现时患病可能性较大。
相关检查
垂体MRI检查到有大腺瘤。
生化检査IGF-1升高。
口服葡萄糖后GH的最低值＞1.0μg/L，AACE指南建议将GH的最低值＞0.4μg/L定为异常，以提高敏感性。
病理结果GH染色(+)的垂体腺瘤。
鉴别诊断生理性身高改变
与父母身高有关，无内分泌及神经系统病症，肢端肥大症有内分泌系统的改变，通过此点可以鉴别。
性腺发育减退
患者由于骨骺不闭合导致骨骼过度生长，性激素增高，肢端肥大症性激素正常，通过此点可以鉴别。
手足皮肤骨膜肥厚症
手足皮肤骨膜肥厚症多见于青年男性，表面类似肢端肥大症，但无内分泌及代谢改变。肢端肥大症有内分泌的改变，通过此点可以鉴别。
治疗肢端肥大症治疗目标是控制生长激素和血清胰岛素样生长因子-1过多分泌，消除或抑制肿瘤生长，改善合并症，将死亡率降至正常及保存垂体功能。
治疗周期 由于肢端肥大症是一种比较少见的慢性疾病，涉及多个学科、领域。病情复杂，病程长，需要长期治疗。 药物治疗生长抑素类似物
如长效奥曲肽肌肉注射，1周后生长激素迅速下降，可明显改善多汗、头痛、乏力、感觉异常等临床症状，也可合用多巴胺受体激动剂溴隐亭或培高利特或卡麦角林。
生长激素受体拮抗剂
如已上市的培维索孟是相对较新的一类药物，可与天然生长激素竞争性结合生长激素受体，直接阻断生长激素的作用，导致血清胰岛素样生长因子-1的合成减少，有效率高、起效快。缺点是生长激素不降低并有升高，部分患者肿瘤增大及肝酶增高，其临床长期使用的安全性尚未得到全面证实。
多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制生长激素的释放，临床上应用的多巴胺受体激动剂有溴隐亭、长效溴隐亭、培高利特(硫丙麦角林)、麦角脲、卡麦角林及CV205-502。如果将奥曲肽与溴隐亭联合应用，则治疗效果更好。
手术治疗手术治疗应作为首选，经蝶鞍显微外科操作下将肿瘤完全切除。蝶鞍内微腺瘤(<10mm)最适宜手术切除，微腺瘤切除后痊愈率可达90%。而大腺瘤(>10mm)尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者，手术治愈率降低于50%。内镜下手术是我国近年来出现的方法，适合切除中小垂体瘤，也可用于大腺瘤，部分患者可在术前使用生长抑素类似物治疗，提高手术切除疗效。手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退等。
放射治疗外放射治疗或高能量立体定向技术可作为肢端肥大症的辅助治疗。放疗的优点在于不需要患者对长期治疗的依从性，随时间延长，患者的肿块缩小、生长激素水平降低。
预后指端肥大症患者预后较差，肢端肥大症是少见但比较严重的疾患，病残和死亡率较高，如果治疗及时会取得良好的疗效，有些甚至达到治愈的目的。
能否治愈肢端肥大症如果发现及时，坚持长时间治疗以及治疗后定期随访和监测相关指标，可以达到临床治愈。
能活多久未得到治疗的肢端肥大症患者的寿命较正常人短，患者常死于心脏病、脑血管病、糖尿病并发症，及垂体功能衰竭等，平均寿命减少10年。
复诊肢端肥大症患者在治疗后应每3~6个月应定期随诊，重新评价垂体功能，必要时做鞍区影像学检査。若病情控制良好，仍应终身随诊，适时调整治疗方案及相关并发症的处理，术后患者应长期监测和随访。
饮食肢端肥大症会引起糖代谢紊乱，患者可有生长激素和血清胰岛素样生长因子-1分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低乃至继发性糖尿病，所以应注意饮食合理，维持理想的血糖水平。
饮食调理低糖、低脂饮食，可以食用优质蛋白，如牛奶、鸡蛋、瘦肉等。
忌烟、酒，保持健康的生活习惯。
膳食纤维能够延缓人体对糖类的控制，降低胆固醇水平，可以多食用富含膳食纤维的食物，如谷类、豆类或蔬菜等。
护理肢端肥大症患者因面容改变，形貌丑陋，需要进行心理疏导，关心患者的心理健康问题。
日常护理注意长期随访对病情控制及提高生存质量的重要性，患者应每年接受随访问卷调查，若有地址电话变动时及时告知随访医师。
病情监测术后第6~12周进行垂体激素检测，以评估垂体功能和激素替代治疗的需要，对于有并发症的患者随访相应的检査项目。
术后3个月复査OGTT生长激素试验、血清胰岛素样生长因子-1，并复査垂体增强MRI。
根据术后3个月随访结果，在术后6个月选择性复査OGTT生长激素、血清胰岛素样生长因子-1和垂体MRI等。
对于控制良好的患者，术后每年复査1次OGTT生长激素试验及血清胰岛素样生长因子-1，术后每年根据患者病情控制的程度复査鞍区MRI。
对于有并发症的患者，应每年进行1次并发症的评估。
特殊注意事项在药物的选择上，生长抑素由于半衰期短，并对其他内分泌腺体分泌有较强的抑制作用，因此不适用于临床。
生长抑素类似物的主要不良反应为胃肠道功能紊乱，患者食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般持续1~3周，坚持治疗这些不良反应多可消失。另一个值得注意的不良反应是胆结石，主要原因是生长抑素类似物抑制胆囊收缩、延缓胆囊排空、减缓胃肠蠕动、增加胆囊内胆固醇饱和度，其他常见的不良反应主要为心动过缓(约25%)和胰岛素分泌受抑制(可使血糖升高)。
预防肢端肥大症是少见但比较严重的疾患，目前尚无明确有效的预防方法。建议有患本病倾向的好发人群，应注意尽早筛查，及时治疗，阻止病情进一步发展。
早期筛查对具有皮肤异常、容貌改变等情况的中青年人群进行早期筛查，早发现、早治疗。
血清胰岛素样生长因子-1测定(IGF-1)
是诊断、疗效监测、筛査肢端肥大症的重要指标，可作为筛选、疾病活动及评价预后的指标。
口服葡萄糖生长激素抑制试验
是临床确诊肢端肥大症和巨人症的金标准，也是目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的常用指标。
预防措施肢端肥大症目前尚无明确有效的预防方法。
参考文献
[1]童南伟,邢小平主编.内科学.内分泌科分册[M].北京:人民卫生出版社,2015.39-47.200-201.
[2]杜建玲主编.内分泌学.高级医师进阶[M].北京:中国协和医科大学出版社,2016.38-43.
[3]胡品津,谢灿茂主编.内科疾病鉴别诊断学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2014.809-811.
本文出处：https://jk.yebaike.cn/view/241.html
微信扫一扫