CAR T继发癌症多严重？FDA官员NEJM撰文详解

2023年11月28日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告，警告接受CAR T细胞疗法的患者有出现T细胞恶性肿瘤风险，但当时并未披露详细信息。

2024年1月25日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks及高级官员Nicole Verdun在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文，详细介绍CAR T细胞疗法后继发性癌症病例。两位官员特别强调，尽管复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者接受CAR T细胞治疗后继发性T细胞癌症似乎是相对罕见的不良事件，但负责CAR T治疗的临床医师有必要报告所有新发癌症，并公布直报电话。

目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准四款CAR-T制品上市，分别是复星凯特的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、信达生物与驯鹿生物共同开发的伊基奥仑赛和合源生物的纳基奥仑赛。NMPA是否对其加强监管，尚不得而知。

《NEJM医学前沿》在此发布该篇中文翻译。

患者接受CAR T细胞疗法后的继发性癌症

Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy

Nicole Verdun, and Peter Marks

DOI: 10.1056/NEJMp2400209

自2017年首个此类制品获批以来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为复发或难治性血液系统恶性肿瘤的重要治疗手段。目前在美国获批的六种涉及自体CAR T细胞的制品涵盖了复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等一系列适应证（见表）。此外，还有多种自体和同种异体CAR-T制品正在研发中。这些下一代制品的制药公司正在努力改进血液系统恶性肿瘤现有疗法的疗效和安全性，同时以实体瘤为治疗目标。此外还在研发将CAR T细胞用于治疗自身免疫病等非恶性疾病。

美国批准的嵌合抗原受体T细胞制品*

* ALL表示急性淋巴细胞白血病。

目前这一代已获批的CAR-T制品具有已被证实的疗效，与此同时药品说明书也详细列出了数种安全性问题，包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、各种形式的全血细胞减少症和低丙种球蛋白血症等风险。对其中一些风险有了深入了解之后，患者结局也得到改善，如发生细胞因子释放综合征的患者。

目前获批的全部CAR-T制品所使用的T细胞在制备过程中均通过病毒转导方式转移基因构建体。鉴于这些疗法的应用时间相对较短，美国食品药品管理局（FDA）已发布指南草案，建议在患者接受通过整合载体制备的CAR T细胞后，对其长期监测包括癌症在内的不良事件。尽管与用于基因疗法转导的上一代病毒的制品相比，迄今为止，患者接受CAR-T制品后的癌症发病率较低，但目前这一代逆转录病毒载体仍存在通过基因组整合或其他机制导致致癌的可能性。例如，慢病毒载体构建体尽管以半随机方式整合入基因组，但对基因表达活跃的基因组区域具有亲和力，这可能会带来因插入而致癌（insertional oncogenesis）的风险。

截至2023年12月31日，FDA已发现22例接受CAR-T制品治疗后的T细胞癌症病例。此类癌症包括T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞增多症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在目前有充分数据可查的14个病例中，癌症都是在接受CAR T细胞治疗后2年内（范围，1~19个月）发生，其中约一半是在接受治疗后一年内发生。所报告病例涉及现有六种CAR-T制品中的五种，但由于病例数量较少，且制品使用情况各异，因此无法断定上述癌症与任何制品的关联程度。其中一些病例仍在调查中。

在迄今已进行基因测序的三个病例中，恶性克隆已检测出CAR转基因，这表明CAR-T制品很可能参与了T细胞癌症的发生。在美国，六种获批制品的使用量已超过27,000剂，即使假设目前报告的所有病例均与治疗相关，接受CAR-T疗法人群中T细胞癌症的总发病率似乎也很低。但依赖上市后报告可能会低估此类病例数量。

美国FDA正试图尽可能多地收集每个病例的信息，但在许多情况下，并未保存足够的淋巴瘤样本用于聚合酶链反应检测或基因组测序。因此，很可能无法为迄今报告的每个病例确定T细胞癌症是否与CAR构建体相关。FDA计划在获得实质性新资料后提供最新信息。

负责治疗接受CAR T细胞患者的临床医师有必要报告所有新发癌症。目前，我们建议接受这些制品治疗的患者和临床试验参与者终生接受针对新发癌症的监测，原因是CAR-T制品最近才被广泛应用于临床治疗，我们尚不清楚患者在接受治疗后多久仍面临这些不良事件风险。如果患者接受此类制品治疗后出现新发癌症，临床医师应联系制药公司，报告这一事件，并获得有关收集患者样本的说明，用于检测是否存在CAR转基因。我们也鼓励临床医师拨打1-800-FDA-1088或访问FDA医疗制品安全性报告项目网站（http://www.fda.gov/medwatch），向我们报告此类T细胞癌症。

展望未来，尤其是考虑将CAR T细胞用于血液系统疾病和肿瘤以外的适应证时，采用新策略将CAR构建体靶向插入特定位点可能有助于降低因CAR构建体整合入基因组内致癌位点而引发癌症的风险。全面的肿瘤检测战略还可提供有关这些癌症风险和性质的信息，并帮助我们进一步了解其机制。就目前而言，复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者接受CAR T细胞治疗后，继发性T细胞癌症似乎是相对罕见的不良事件。正确的药品说明书可为临床医师提供信息，帮助其就治疗方案的相关益处和风险与患者进行对话。